Ambientata negli anni '50 e '60, la serie è incentrata su Ren, un chihuahua irascibile e psicotico, e Stimpy, un gatto ottuso e spensierato. Il duo ricopre vari ruoli nel corso degli episodi, diventando esploratori dello spazio, ladri di cavalli del West e presentatori di un documentario sulla natura. Anche se a volte la serie era ambientata ai giorni nostri, il cast ha voluto evitare battute "contemporanee" sugli eventi attuali.
